Część 7: Kontrregulacja i insulinooporność

Tinka07
Site Admin
Posty: 2401
Rejestracja: wt wrz 03, 2013 4:24 pm
Lokalizacja: Pasawa/Niemcy

Część 7: Kontrregulacja i insulinooporność

Post autor: Tinka07 » pt wrz 13, 2013 8:04 am

Kontrregulacja i insulinooporność

Co rozumiemy pod pojęciem kontrregulacji?

Jeśli pacjent cukrzycowy będzie dostawał za dużo insuliny, przy permanentnym zwiększaniu dawki dojdzie wcześniej czy później do niedocukrzenia (= hipoglikemii), które jest stanem zagrażającym życiu. Organizm dysponuje kilkoma mechanizmami obronnymi, chroniącymi go przynajmniej przez pewien ograniczony czas przed niedocukrzeniem.

Mimo przedawkowania preparatu widoczny jest wzrost lub utrzymywanie się koncentracji glukozy we krwi na niezmiennie wysokim poziomie. Taka sytuacja ma dla wielu kotów fatalne skutki,
gdyż regularne przecukrzenie bardzo często błędnie tłumaczone jest niedoborem insuliny.

Mechanizm oobronny organizmu nie jest oczywiście odporny w sposób nieograniczony. Gdy się w końcu podda, dochodzi do niebezpiecznej dla życia hipoglikemii.

W medycynie weterynaryjnej znane jest pojęcie „efektu Somogyi” jako synonimicznego określenia kontrregulacji. Efekt Somogyi jest jednak tylko jedną z możliwości, którymi dysponuje organizm, aby osłabić działanie insuliny i mimo „przeleczenia” farmakologicznego przeżyć choć przez pewien czas. W literaturze fachowej z zakresu medycyny ludzkiej opisanych jest kilka możliwości.

Jakie istnieją mechanizmy kontrregulacji?

Ustawiczne przedawkowywanie insuliny prowokuje oprócz stosunkowo krótko działającego efektu Somogyi inne długotrwałe mechanizmy, nazywane również insulinoopornością. Stadium przejściowe z krótko trwającego Somogyi do insulinooporności jest płynne i niezauważalne.

Obecnie znane są w medycynie następujące mechanizmy:

Efekt Somogyi
Efekt Somogyi w medycynie weterynaryjnej jest jedynym znanym wariantem kontrregulacji. W porównaniu z medycyną człowieka przykłada mu się zbyt dużą wagę jako jedynemu fenomenowi.
Mimo to jest błędnie interpretowany i często ignorowany.

Internalizacja lub mutacja receptorów insuliny
Insulina oddziałuje poprzez specyficzne receptory insulinowe na błonę komórkową komórki docelowej. Dopiero wtedy, gdy insulina zwiąże się z receptorem, komórka jest w stanie pobrać glukozę (cukier) z krwi i zaopatrzyć się w konieczną do życia energię.

Jeśli na błonie komórki znajduje się niewystarczająca liczba receptorów, organizm nie może spożytkować glukozy dostarczonej z pokarmem. Wprawdzie jest ona w organizmie trawiona i przechodzi z jelit do krwiobiegu, tu jednak przerywa się łańcuch dostarczania energii. Przed przedawkowaniem insuliny organizm broni się, m.in. zmieniając receptory w drodze mutacji lub zagłębiając (wciągając) do wnętrza komórki i powodując w konsekwencji obniżenie wrażliwości tkanek na insulinę. Zagłębienie receptorów do wnętrza komórki znane jest pod nazwą „internalizacja”.
    • ObrazekObrazek
z lewej: Glukoza (niebieskie kwadraciki) może przedostać się do komórki i dostarczyć jej energii tylko wtedy, gdy insulina (żółte kółka) jest w stanie związać się z receptorem.
z prawej: Receptory przemieszczają się do wnętrza komórki, insulina pływa we krwi, ale nie potrafi zaopatrzyć komórki w potrzebną jej energię.


Przeciwciała niszczące insulinę (oporność przedreceptorowa)
Przy przeleczeniu farmakologicznym insuliną tworzą się tak samo przeciwciała, jak i przy innych szkodliwych substancjach. Obecne we krwi przeciwciała eliminują insulinę, zanim zdąży ona dotrzeć do receptora komórki. Zobacz też tu.

Cytat: „It was found that none of the healthy cats, none of the newly diagnosed, untreated diabetic cats and none of the cats with diseases other than diabetes had antibodies against beta cells or against endogenous insulin. Four diabetic cats (14%) that had been treated with different insulin preparations had insulin antibodies.“

Mutacje genów
Po związaniu się insuliny z receptorem dochodzi do skomplikowanych procesów biochemicznych, w wyniku których glukoza przedostaje się do komórki. W procesach tych bardzo ważną rolę odgrywają różne enzymy. Jeśli dojdzie w tym miejscu do mutacji, przerwane zostanie pobieranie glukozy przez komórkę. Można to sobie wyobrazić jako mechanizm zegara. Jeśli w przekładni zębatej zabrakłoby jednego członu, mechanizm nie mógłby funkcjonować.

W medycynie człowieka mamy wiele badań szczególnie na temat cukrzycy typu 2. Stwierdzono mutacje na IRS 1(rodzaj białka), kinazie PI3 i PPAR-gamma 2, obecne tylko u niektórych grup etnicznych. Inne badania zajmowały się syntazą glikogenu transporterami glukozy oraz tiazolidinedionami.

Począwszy od krótko działającej kontrregulacji aż do długotrwającej mutacji genów wszystkie te mechanizmy prowadzą w końcu do insulinooporności. W weterynaryjnej literaturze fachowej mowa jest (obok kontrregulacji) niestety jedynie o insulinooporności patologicznej lub podyktowanej specyfiką kociego gatunku. Nie zwraca się w ogóle uwagi na to, że w większości przypadków jest ona konsekwencją przedawkowania insuliny i reakcją obronną organizmu.

Czym jest efekt Somogyi?

Michael Somogyi, węgiersko-amerykański biochemik jako pierwszy zauważył, że u pacjentów mających w nocy za niski poziom glukozy we krwi następnego dnia najczęściej występował wzrost glikemii. Po zmniejszeniu dawki wyniki się stabilizowały. Zjawisko Somogyi nazwano w medycynie człowieka od nazwiska jego odkrywcy.

W medycynie weterynaryjnej – niestety również w literaturze fachowej – pojęcie „Somogyi” służy jako synonim wszelkiego rodzaju kontrregulacji, które nie są bliżej zdefiniowane. W literaturze angielskojęzycznej używa się również pojęć takich jak „overswing” lub „rebound”.

Przy efekcie Somogyi z trzustki wyrzucany jest do krwiobiegu hormon zwany glukagonem, by przeciwdziałać niebezpiecznemu spadkowi glukozy, spowodowanemu przedawkowaniem insuliny. Glukagon oraz hormony stresu – adrenalina i kortyzol – powodują, że wątroba szybko uwalnia część zapasów cukru (= glikogenu). Wątroba bowiem obok wielu innych funkcji spełnia również ważną rolę jako magazyn cukru i tłuszczu. W nocy, gdy śpimy, lub w czasie stosowania diety odchudzającej, organizm może w ten sposób utrzymywać glikemię na stałym wyrównanym poziomie, mimo że nie spożywamy w tym czasie węglowodanów. Przy efekcie Somogyi organizm popada w gwałtowny stres, gdyż mózg nie jest w stanie pobrać wystarczającej ilości glukozy z krwi, aby funkcjonować. Dochodzi nagle do stanu zagrażającego życiu. Dlatego uwolnienie zgromadzonych zapasów glukozy odbywa się w sposób niekontrolowany – szybko i pulsująco. Następstwem jest nagły i gwałtowny wzrost glikemii, najczęściej jeszcze wyższej niż mierzone wartości przed podaniem insuliny.

Efekt Somogyi możemy zaobserwować zarówno przy za niskiej glikemii, jak i przy za szybkim spadku jej poziomu. Tak więc wyniki niekoniecznie muszą być za niskie. Organizm zaczyna przeciwregulować już wtedy, gdy poziom glukozy spada za szybko.

Jak wygląda klasyczna krzywa cukrowa przy efekcie Somogyi?

Typowy dla efektu Somogyi jest jeden pojedynczy niski wynik wcinający się w krzywą cukrową w kształcie litery V. Ze względu na to, że spadek i ponowny wzrost poziomu glukozy może nastąpić bardzo szybko, typowej kontrregulacji przy wyrywkowym monitoringu w ciągu dnia nie jesteśmy w stanie wyłapać. Nie odgrywa tu żadnej roli, czy pomiary odbywają się co 2 czy co 4 godziny. Kontrregulacja może trwać zaledwie kilka minut i ujawnić się już po 2-3 godzinach od podania insuliny. Ponieważ pomiary kontrolne wykonywane są najczęściej nieco później, wyniki wyglądają na niezmiennie wysokie.
    • Obrazek

niebieska krzywa: książkowa kontrregulacja u kotów, którą rozpozna każdy laik.

czerwona krzywa: częsta kontrregulacja, którą mylnie interpretuje się niedoborem insuliny.
    • Obrazek

Tak właśnie może wyglądać krzywa cukrowa przy pomiarach co 4 godziny.


Założenie, że niezmiennie wysokie wyniki przy wysokich dawkach insuliny wykluczają efekt Somogyi, ponieważ nigdy wcześniej nie odnotowano niskiego wyniku kontrolnego, jest mylnym wnioskiem prowadzącym na manowce lecznicze.

W codziennej praktyce nie jesteśmy też w stanie odróżnić z całą pewnością, czy w danym przypadku chodzi o klasyczną kontrregulację, czy też już o insulinooporność. Krzywe cukrowe wyglądają identycznie. W obu przypadkach należy jednak zmniejszyć dawkę insuliny.

Czym jest insulinoodporność?

Insulinooporność manifestuje się trwającym dniami lub nawet tygodniami przecukrzeniem (niejednokrotnie powyżej 400 mg/dl).Utrzymuje się ono tak długo, jak długo podawana dawka jest za wysoka. Niestety nawet po jej redukcji nie zawsze możemy od razu zaobserwować poprawę.

Drastyczne zwiększanie dawki prowadzi do coraz wyższej glikemii. Nierzadko mamy do czynienia z kotami, które w ten sposób dochodzą do 5-8 jedn. insuliny i kiedy nagle mechanizm ratunkowy organizmu zaczyna zawodzić. Następuje wtedy gwałtowny spadek glukozy we krwi i pojawia się kilka pojedynczych niskich wartości. Niestety przy następnym pomiarze wszystko wygląda znów jak uprzednio. W większości przypadków lekarz rozpoczyna insulinoterapię od za wysokiej dawki inicjalnej, co w szybkim czasie wywołuje przeciwregulację organizmu. Nie ma się więc co dziwić, jeśli wartości glikemii podczas insulinoterapii oraz wyniki fruktozaminy są jeszcze wyższe niż te wyjściowe. Mimo tak oczywistych przesłanek lekarz nie rozpoznaje, a nawet nie podejrzewa przyczyn tego stanu.

Producent Caninsuliny zaleca w ulotce rozpoczęcie leczenia farmakologicznego od maksymalnie 2 j.m. Często jednak spotykamy się z przypadkami dawki wyjściowej wynoszącej 3-5 j.m. Dawka inicjalna równa 1 j.m. na całego kota jest niezwykłą rzadkością. Z ponad 10-letniej praktyki klinicznej moich lekarzy wet. specjalizujących się w kociej diabetologii wynika, że nawet 1 j.m. jako dawka inicjalna jest najczęściej za wysoka. Wcale nierzadko mają do czynienia z kotami cukrzycowymi, które potrzebują poniżej 1 j.m. dwa razy dziennie.

Insulinooporność powstaje z reguły w wyniku regularnego zwiększania ilości insuliny. Organizm „przyzwyczaja się” do coraz wyższych dawek. Kodują się one w pamięci metabolicznej pacjenta. Gdybyśmy podali tuż po diagnozie od razu np. 8-10 j.m., moglibyśmy już po kilku godzinach lub najwyżej dniach doprowadzić do śmiercionośnej hipoglikemii. Niestety z takimi przypadkami spotykamy się niemniej często.

Nie bez znaczenia jest również błędna interpretacja wysokiej glikemii w literaturze fachowej, gdzie zaleca się kontrolę wyników dopiero po 2-3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. A przecież najważniejsze znaczenie interpretacyjne mają początkowe krzywe cukrowe. Po 2-3 tygodniach szanse nie są wcale takie małe, że zdążyliśmy w międzyczasie sprowokować przeciwregulację i doprowadziliśmy ewentualnie do insulinoodporności. Jeśli wtedy będziemy rejestrować tylko wysokie wyniki, nie będziemy już w stanie rozróżnić, czy podajemy za mało czy za dużo insuliny.
W pierwszych dniach insulinoterapii organizm jest dosyć wrażliwy, a krzywe cukrowe jeszcze nierównomierne (raz za duży, raz za mały spadek). Doświadczony w leczeniu cukrzycy lekarz na pewno jest w stanie na podstawie takich wyników wyciągnąć prawidłowe wnioski.

Przy insulinach Lantus i Levemir należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia insulinooporności już od dawki 2-3 jedn., podawanej dwa razy dziennie. Teoretycznie możemy sporządzić z grubsza następujące działanie matematyczne:

Człowiek waży przeciętnie 70 kg
Kot waży przeciętnie 4 kg.
Dla ułatwienia zróbmy rachunek z kotem o wadze 3,5 kg, a więc z 1/20 wagi człowieka.
Człowiek potrzebuje przeciętnie ok. 10-15 jedn. insuliny dziennie.
1/20 tej ilości wynosi 0,5-0,75 jedn. dla całego kota.
W pożywieniu człowieka występuje jednak o wiele więcej węglowodanów niż w pożywieniu kota, stąd też kot potrzebuje mniej insuliny. Ma on za to szybszą przemianę materii niż człowiek, co z kolei zwiększałoby jego zapotrzebowanie. Dylemat ten rozwiązuje się podawaniem preparatu dwa razy dziennie i to również przy takich insulinach jak Lantus i Levemir. Nawet gdyby między spożywanymi węglowodanami a szybkością przemiany materii istniały jakiekolwiek dysproporcje matematyczno-chemiczne, na pewno nie chodzi tu o różnicę kilku jednostek.

Dawka 0,5-0,75 jedn. insuliny Lantus lub Levemir 2 x dziennie pokrywa się całkowicie z doświadczeniami moich kocich diabetologów. W ciągu 10 lat rzadko prowadzili koty cukrzycowe, wymagające długoterminowo wyższej dawki niż 1 jedn. Wielu leczonych przez nich kocich pacjentów potrzebuje tylko 0,25 jedn. lub nawet mniej. Im mniejsza dawka, tym większe szanse na remisję choroby.

Taka terapia jest możliwa jednak tylko wtedy, gdy:
  • kot dostaje odpowiednią karmę, zawierającą poniżej 10 % węglowodanów w suchej masie;
  • wyeliminowano z całą pewnością inne choroby jak np. stany zapalne zębów lub zapalenie pęcherza, W tym przypadku należy dokonać badania bakteriologicznego moczu w profesjonalnym laboratorium zwierzęcym. Zanurzenie paska w moczu lub obejrzenie pod mikroskopem jedynie osadu nie stanowi wystarczającej diagnostyki! Badanie bakteriologiczne moczu powinno wykonać się również wtedy,
    gdy nasze zwierzę nie ma żadnych objawów klinicznych. Zapalenie pęcherza u kotów cukrzycowych występuje prawie zawsze bezobjawowo.
Jeśli nie uwzględnimy tych zaleceń, kot będzie potrzebował o wiele więcej insuliny niż to w zasadzie konieczne. Między innymi jest to powód, dlaczego w kręgach lekarskich panuje przekonanie, że koty potrzebują dużych ilości insuliny.

W medycynie człowieka mowa jest o insulinooporności, jeśli zostanie przekroczona dawka 1,0-1,3 j.m./kg masy ciała (Diabetologie in Klinik und Praxis: Das Referenzwerk für die alltägliche Praxis, str. 264).

Jeśli zredukujemy dawkę insuliny do poziomu stosownego dla kota, wyniki glikemii zaczną się powoli normalizować. Może to jednak potrwać kilka dni, tygodni a nawet miesięcy – w zależności od stopnia przeleczenia farmakologicznego i czasu podawania za wysokich dawek. Pamiętajmy, że mechanizmy przeciwregulacyjne nie znikają z dnia na dzień (= pamięć metaboliczna). Przeciwciała znane są z tego, że jeszcze długo utrzymują się w organizmie. Redukcji dawki powinna towarzyszyć zawsze ścisła kontrola moczu na obecność ketonów.

UWAGA: Pojęcie „insulinooporności” doprowadziło w przeszłości wiele kotów, którym podawano dawki insuliny odpowiednie raczej dla człowieka, do bezsensownej śmierci. Insulinooporność, o której tu mowa, nie powstaje na tle chorobowym. Jest ona wynikiem przedawkowania leku i zarazem mechanizmem ratunkowym organizmu.
Takie koty, które mimo horrendalnych ilości preparatu nie osiągają stabilnych wyników, można z powodzeniem wyrównać, stosując adekwatną insulinę (analogi insuliny), odpowiednią dawkę, stosowną karmę (zawartość węglowodanów poniżej 10 proc.) oraz – co najważniejsze – mając wiele cierpliwości.

Jak wygląda droga od pierwszej dawki insuliny do śmiercionośnego przedawkowania?

Wyobraźmy sobie cukrzycowego pacjenta przed rozpoczęciem terapii Poziom glukozy we krwi leży w zależności od stopnia rozwinięcia choroby w przedziale dużo wyższym niż wartości fizjologiczne
(60 mg/dl -120 mg/dl). Zilustrujmy to na przykładzie wyników pomiędzy 400 mg/dl a 500 mg/dl.

Pierwszy krok:
Kot cukrzycowy dostaje pierwsze dawki insuliny. Dawka inicjalna jest najprawdopodobniej jeszcze za niska, by osiągnąć zadowalający stopień wyrównania glikemii. Wyniki zaczynają bardzo powoli spadać i osiągają np. wartości między 300 i 400 mg/dl.

Drugi krok:
Zwiększamy co kilka dni bardzo ostrożnie dawkę insuliny, zbliżając się do optymalnej ilości. Krzywe cukrowe oscylują między 200 mg/dl a 100 mg/dl. Przy odrobinie szczęścia udaje się nam nawet każdorazowo osiągnąć wyniki w granicach 150 - 100 mg/dl. Optymalnie dobrana dawka gwarantuje stałe i bezpieczne wyniki. W praktyce klinicznej moich monachijskich lekarzy weterynarii ok. 90 proc kocich pacjentów potrzebuje poniżej 1 jedn. insuliny, aby osiągnąć zadowalające wyniki.

Trzeci krok:
Jeśli w dalszym ciągu będziemy zwiększać dawkę, wyniki będą się sukcesywnie pogarszać. Zjawisko to nazywamy kontrregulacją. Rezultatem nawet nieco przedawkowanej insuliny są wzrastające wyniki. W naszym przykładzie mogłyby one wynosić znów cały czas powyżej 200 mg/dl. Również krzywa cukrowa po podniesieniu dawki przypominająca linię prostą, może wskazywać na przeciwregulację.
Kontrregulacja jest inteligentnym mechanizmem ratunkowym organizmu broniącym się przed przeinsulinowaniem. Bez niego już lekkie przedawkowanie leku mogłoby skończyć się śmiercią. Gdy poziom glukozy we krwi spadnie poniżej wyników fizjologicznych, mózgowi zabraknie jedynego źródła pożywienia, jakim jest glukoza. Rezultatem jest śpiączka i śmierć.
Organizm ma kilka sposobów, aby zmniejszyć działanie insuliny. Może np. zagłębiać (wciągać) receptory insuliny do wnętrza komórki (= internalizacja). Organizm ma również kilka możliwości, by przerwać przedostanie się glukozy do komórki, poprzez pewne zmiany biochemiczne. Jeśli rozpoczniemy insulinoterapię od dawki przekraczającej zapotrzebowanie na insulinę (niestety literatura fachowa zaleca w dalszym ciągu za wysokie dawki inicjalne), to poziom glukozy wzrośnie powyżej stanu wyjściowego (przed wprowadzeniem insulinoterapii).

Czwarty krok:
Dalsze zwiększanie dawki doprowadzi nas z pewnością do poziomu 300-400 mg/dl. Mogą również zdarzyć się wyniki powyżej 600 mg/dl (=HI).Przy przedawkowaniu insuliny wynik są coraz wyższe zamiast coraz niższe!
Wszystko jedno, czy krzywa podobna jest do coraz bardziej podnoszącej się linii, czy przypomina swoim wyglądem garb, czy opada na krótki czas, by znów się wzbić. Ze względu na to, że krzywe cukrowe przy insulinoodporności i za małej dawce insuliny są do siebie bardzo podobne, interpretacja jest niezmiernie trudna i wymaga sporo praktycznego doświadczenia. Ale nawet mając spore doświadczenie praktyczne, nie jesteśmy w stanie dokonać rzetelnej interpretacji jednej pojedynczej krzywej w odizolowaniu od pozostałych. W interpretacji należy uwzględnić takie okoliczności jak karma, pory karmienia, a przede wszystkim poprzednie krzywe cukrowe. Niestety z racji braku doświadczenia wysoka glikemia jest często interpretowana zupełnie błędnie. Zamiast pomyśleć o redukcji dawki, lekarz zaleca jej podwyższenie. W ten sposób dochodzi do absurdalnych sytuacji, kiedy to kot otrzymuje ilości leku nadające się do insulinoterapii u dorosłego człowieka. Mimo nieprawdopodobnie dużych ilości insuliny, wyniki stoją w miejscu. Lekarz często „rozpoznaje” wtedy insulinoodporność z niewiadomych przyczyn. Inny możliwy scenariusz to nagła hipoglikemia, kończąca się nierzadko śmiercią.

Nieustanne zwiększanie dawek przy coraz wyższych wynikach glukozy we krwi oraz rozpoczynanie insulinoterapii od za wysokich dawek inicjalnych to najczęściej popełniane błędy w terapii cukrzycowego kociego pacjenta!

Piąty krok:
Wyobraźmy sobie, że mimo niebotycznie wysokiego poziomu glukozy we krwi dawka będzie zwiększana dalej. Organizm będzie się w prawdzie bronił ze wszech miar, żeby przeżyć, ale kiedyś wreszcie się podda. Żaden organizm nie jest aż tak wytrzymały, żeby długotrwale przeciwdziałać przeleczeniu. Od tego momentu wyniki zaczynają spadać. W zależności od dawki i kondycji pacjenta może to odbywać się powoli lub też nastąpić gwałtownie. Pomiędzy umiarkowanymi wynikami a tymi np. ok. 400 mg/dl pokazują się wyniki w granicach 100 mg/dl. Niestety kolejna krzywa jest znów za wysoka.

Szósty krok:
Jeśli w dalszym ciągu będziemy zwiększać dawkę insuliny, uznawszy pierwsze niskie wyniki nie za poddanie się organizmu, lecz za sukces terapeutyczny, poziom glukozy we krwi będzie się sukcesywnie zmniejszał. Organizm nie będzie potrafił się już dalej bronić. Coraz częściej będziemy obserwować wartości w granicach 300-200 mg/dl.

Przy takim scenariuszu zauważamy jednak coraz częściej tzw. skoki, tj. pojedyncze bardzo niskie lub bardzo wysokie wyniki. Organizm potrafi się jeszcze niekiedy zmobilizować do samoobrony. Gwałtowne spadki nie są więc pierwszym sukcesem terapeutycznym , jak często sądzimy. Są pewną oznaką, że pacjent przyjmuje za dużo insuliny!

Siódmy krok:
Przy jeszcze wyższych dawkach udaje się nam osiągnąć wyniki poniżej 100 mg/dl. Czasem zdarzają się nawet wartości 20-30 mg/dl. To, że takie wyniki są rezultatem nieodpowiedniej strategii terapeutycznej, jest ignorowane. W takich przypadkach najczęściej „obwiniamy” pacjenta, że znów musiał przesadzić, że tak niezmiernie trudno wyrównać u niego glikemię. Leczone w ten sposób stworzenia żyją w ciągłym niebezpieczeństwie czyhającej na nie hipoglikemii.

Ostatni krok:
Jeśli w dalszym ciągu będziemy zwiększać dawkę, doprowadzimy z całą pewnością do wstrząsu hipoglikemicznego i śmierci pacjenta. To ostatnia smutna odsłona prób wyregulowania glikemii u kota – niestety częściej spotykana, niż mogłoby się nam to wydawać.

Najnowsza literatura fachowa podaje o wiele niższe dawki inicjalne (1 j.m. na całego kota lub 0,25 j.m. na /kg masy ciała) niż starsza, gdzie zalecano 1 j.m./kg masy ciała. Na podstawie doświadczenia klinicznego moich monachijskich lekarzy weterynarii zalecane dawki w najnowszej literaturze fachowej są jeszcze za wysokie. 90 proc ich kocich pacjentów, dostających Lantus i Levemir potrzebuje mniej niż 1 j.m. 2 x dziennie.
Większość lekarzy weterynarii nie posiada w swoich zbiorach najnowszej literatury fachowej, nie ma się więc czemu dziwić, że rozpoczynają insulinoterapię od za wysokiej dawki inicjalnej.
Takie przypadki zdarzały się również dosyć często na naszym forum cukrzycowym i wcześniej również w wątku cukrzycowym na forum miau.pl. Ostatni drastyczny przykład znajdziesz w tym wątku.

W tym miejscu należy też poruszyć sprawę ketonów, gdyż często spotykamy się z panicznym podwyższaniem dawki insuliny z obawy przed za dużą ilością ciał ketonowych.

Ciała ketonowe powstają wtedy, gdy organizm czerpie energię z cząsteczek tłuszczów zamiast z glukozy:
  • Przy całkowitym braku insuliny, czyli za niskiej dawce, glukoza nie może dostać się do komórki.
  • Przy za wysokiej dawce insuliny organizm uruchamia mechanizmy ratunkowe, by uchronić się przed niedocukrzeniem. Stara się po prostu „unieszkodliwić” jej nadmiar.
Dla komórki nie odgrywa to żadnej roli, czy nie może zaopatrzyć się w energię z powodu za małej czy za dużej ilości podawanej insuliny. Przekonanie, że przy za wysokich dawkach insuliny ketony nie mają prawa się pojawić, jest błędne.

Czy mogę zrezygnować z monitorowania glukozy we krwi przy wysokich wynikach (podejrzenie kontrregulacji)?

Kolejnym fatalnym błędem byłoby zdanie się na efekt Somogyi bądź istniejącą insulinoodporność. Nie jesteśmy przecież w stanie ocenić, jak długo organizm będzie mógł się bronić. Często obserwujemy tygodniami niezmiennie wysokie wyniki. Organizm nie jest jednak w stanie długofalowo kompensować błędów terapeutycznych. Magazynowane zapasy glukozy w wątrobie kiedyś wreszcie się wyczerpią lub nie wystarczy przeciwciał – wtedy może dość do ciężkiego niedocukrzenia.
Tak więc codzienne pomiary są ważne również przy wysokim stężeniu glukozy we krwi. Stwierdzenie, że „nie potrzebuję mierzyć, bo wyniki tak i tak są wysokie” jest niepoważne. Przede wszystkim należy niezmiernie uważać przy insulinoterapii Caninsuliną, gdyż powoduje ona o wiele szybsze i gwałtowniejsze spadki niż Lantus i Levemir.

W jaki sposób mogę rozpoznać kontrregulację?

Uwaga: Na podstawie jednej jedynej krzywej cukrowej zdiagnozowanie fenomenu kontrregulacji jest niemożliwe. Koniecznie powinno się porównać aktualną krzywą
z krzywymi z poprzednich dni. Szczególnie wymowne są tu dni tuż po zwiększeniu dawki. Jeśli zachowamy za wysoką dawkę, będziemy mogli zaobserwować w miarę niezmienne wysokie wyniki
(= insulinoodporność).
Z tego powodu zalecenie robienia krzywych cukrowych po ok. 10 dniach od podwyższenia dawki, tak jak podaje najnowsza literatura fachowa, jest mało słuszne. Bo właśnie szczególnie przy przedawkowaniu leku, co w kociej diabetologii niestety do tej pory jest najczęściej popełnianym błędem, dochodzi na samym początku do sporych wahań w wynikach i częściowo do diametralnie różnych krzywych cukrowych. Dni niskich wyników przeplatają się z dniami wysokich, ponieważ powstanie insulinoodporności jest procesem tworzącym się od kilku dni do kilku tygodni. Tak więc jedna pojedyncza krzywa jest zupełnie fałszywą przesłanką przy decyzji o modyfikacji terapii.

Jeden z aktualniejszych przykładów moich monachijskich wetów diabetologów, którzy są właścicielami m.in. 12 kotów cukrzycowych.

Krzywa 1
+12 – 388 mg/dl – 0,25 jedn. Lantus
+ 4 – 308 mg/dl
+ 8 – 196 mg/dl

Krzywa 2
+ 12 – 338 mg/dl – 0,25 jedn. Lantus
+ 4 – 219 mg/dl
+ 8 – 249 mg/dl

Krzywa 3
+12 – 331 mg/dl – 0,25 jedn. Lantus
+ 4 – 250 mg/dl
+ 8 – 258 mg/dl

Krzywa 4
+ 12 – 267 mg/dl – 0,25 jedn. Lantus
+ 4 – 334 mg/dl
+ 8 – 309 mg/dl

Krzywa 5
+12 – 335 mg/dl – Redukcja dawki do 0,1 jedn. Lantus (podejrzenie kontrregulacji)
+ 4 – 155 mg/dl
+ 8 – 165 mg/dl
+ 12 – 255 mg/dl – 0,1 jedn. Lantus

Interpretując krzywą nr. 1 jako jedyną krzywą, moglibyśmy dojść do wniosku, że wyniki są w miarę zadowalające i dawkę należy utrzymać przez kolejnych kilka dni.
Mając jedynie krzywą cukrową nr. 4, lekarz weterynarii zaleciłby z pewnością podwyższenie dawki, gdyż krzywa nie pokazuje żadnego spadku, wręcz przeciwnie: w ciągu dnia wyniki podnoszą się. Dopiero gdy porównamy wszystkie robione dzień po dniu krzywe i przeanalizujemy ich przebieg, zauważymy, że wyniki w kolejnych dniach były coraz gorsze. W krzywej nr 4 wyraźnie widoczna jest kontrregulacja. Krzywa ta wybrzusza się. W tym konkretnym przypadku zredukowanie dawki, a nie jej podniesienie doprowadziło do osiągnięcia celu terapeutycznego.

Wysokie wyniki zatem nie zawsze uzasadniają podniesienia dawki insuliny! Są to niestety fałszywe wnioski, z którymi możemy spotkać się w literaturze fachowej lub w ulotkach drukowanych przez producentów karm komercyjnych. Prawidłowa ocena, czy dawkę należy podnieść, czy zredukować, może się odbyć jedynie po zestawieniu kilku krzywych cukrowych mających ze sobą czasowy związek. Jeden jedyny profil glikemii po 7 lub 10 dniach absolutnie nie wystarczy do podjęcia trafnej decyzji!
Dotyczy to poza tym tak samo podwyższonych wyników fruktozaminy. Przedawkowanie insuliny prowadzi do podwyższonej glikemii i w rezultacie do podwyższonych wartości fruktozaminy. Wysoka fruktozamina oznacza jedynie, że podawana w danej chwili dawka jest nieprawidłowa. Nie daje nam wiedzy na temat, czy jest ona za niska, czy za wysoka!

Przy prawidłowym wyrównywaniu glikemii, tzn. powolnym zwiększaniu dawki o małe kroki można by przypuszczać, że nie ma prawa dojść do kontrregulacji. Niestety tak nie jest. Nawet jeśli ryzyko kontrregulacji jest w tych przypadkach dużo mniejsze, to jednak nie da się całkowicie wyeliminować. Zapalenie pęcherza np. lub inne powikłania mogą doprowadzić do stagnacji wyników i konieczności zwiększenia dawki. Jeśli lekarz przy stanach zapalnych wdroży antybiotykoterapię, wcześniej podniesiona dawka insuliny może okazać się w międzyczasie za wysoka i doprowadzić do niezauważonej przez właściciela przeciwregulacji. Do fenomenu tego dochodzi jednak najczęściej przede wszystkim na skutek za szybkiego podnoszenia dawki o za duże kroki.

Prawdopodobnie podajesz swojemu kotu za dużo insuliny, ryzykując kontrregulację i późniejszą insulinoodporność, jeśli:
  • poziom glikemii i wyniki fruktozaminy pogorszyły się w porównaniu z wynikami przed wprowadzeniem insulinoterapii.
  • wyniki w szczycie są niższe niż 80-100 mg/dl, gdyż decydujące przy dopasowywaniu dawki są właśnie te wyniki, a nie te przed podaniem insuliny.
  • szczyt widoczny jest nie w połowie dziennego profilu (mniej więcej po 6 godzinach), lecz przesuwa się bliżej pory podania następnego zastrzyku, tj. wyniki spadają nieustannie przez 10-12 godzin.
    W takim przypadku najprawdopodobniej już następna dawka insuliny sprowokuje kontrregulację i wysokie wyniki przy kolejnym pomiarze.
  • profil dzienny przy stosowaniu analogów insuliny (Levemir i Lantus) charakteryzuje się dużymi spadkami i przypomina swoim wyglądem krzywą caninsulinową.
  • wyniki po podaniu zastrzyku w ogóle się nie obniżają lub nawet podnoszą się w ciągu dnia. Wyraźny wzrost glikemii między dwoma dawkami insuliny jest z największym prawdopodobieństwem skutkiem przedawkowania preparatu. Niedobór insuliny jest tu mało prawdopodobny. Natomiast płaski profil może wskazywać zarówno na przedawkowanie, jak i na niedobór insuliny.
  • wyniki są niemierzalne, tj. glukometr pokazuje HI. Na większości glukometrów jest to wartość od 600 mg/dl wzwyż. Niewiele kotów ma takie wyniki bez wpływu przeciwregulacji bądź insulinoodporności. Dla porównania należy sprawdzić wynik uzyskany przed rozpoczęciem insulinoterapii.
  • po występujących tygodniami wysokich lub w miarę wysokich wynikach pokazuje się nagle bardzo niski wynik, następnie w kolejnych dniach, tygodniach wysokie wynik przeplatają się z bardzo niskimi, tzn. dochodzi do krótkotrwałego „załamania”. Tego typu wartości są bardzo niebezpieczne i mogą w każdej chwili skończyć się ciężką hipoglikemią.
  • Twój kot podczas insulinoterapii jest bardziej głodny niż wcześniej i przybiera znacznie na wadze w porównaniu z wagą, kiedy był jeszcze zdrowy.
  • glukoza we krwi po zredukowaniu dawki znacznie się obniża, chociaż następnie znów wzrasta. Najczęstszym powodem jest w dalszym ciągu przypadkowo dobrana dawka. Jedynym wyjściem z sytuacji jest rozpoczęcie wyrównania cukrzycy od nowa.
  • wyniki przez kolejne 2-4 dni dają umiarkowany poziom glikemii, następnie w regularnych kilkudniowych odstępach ponownie się pogarszają, przewyższając w ciągu dnia często wynik PRE. Trwa to kilka dni, dopóki wyniki nie zaczną się powoli stabilizować. Po kilku dniach schemat się powtarza.
    • Obrazek
Przedawkowanie insuliny może równie dobrze prowadzić do kontrregulacji, widocznej tylko co kilka dni. Wątpliwe, żeby lekarz wet. mógł wyłapać taki fenomen, robiąc pojedynczy profil w klinice.
  • bezpośrednio lub w krótkim czasie po podniesieniu dawki widoczne są nagle gorsze wyniki. Dotyczy to również sytuacji, w której wartości nadiru są wprawdzie niższe niż w poprzednich krzywych, ale za to wyniki PRE są o wiele wyższe.
Problematyczna może okazać się sytuacja, jeśli dawka inicjalna wynosi 1,0 – 1,5 jedn. Często już przy takiej ilości mamy do czynienia z umiarkowanym przeciwdziałaniem organizmu, ale niekoniecznie. W takich przypadkach mając nawet spore doświadczenie nie jesteśmy w stanie określić, czy dawkę trzeba podnieść, czy obniżyć. Należy wtedy wypróbować obie opcje.

Kontrregulacja nie występuje jedynie w przedziale 400 mg/dl – HI. Również przy niższych wynikach np. ok. 200 mg/dl może dość do tego fenomenu. Jeśli pacjent potrzebuje tylko „włoska”, by osiągnąć ok. 100 mg/dl, a dostanie 0,2 jedn. wyniki najprawdopodobniej nie będą opadać lecz będą stały w miejscu. Przy podawaniu minimalnych dawek trudno o typową krzywą Somogyi.

Podsumowanie
Kontrregulacja i następująca po niej insulinooporność ma związek z przedawkowaniem insuliny. Jaka ilość oznacza przedawkowanie, jest zupełnie indywidualną reakcją organizmu. Nie można jej wyrazić w konkretnych liczbach. Jeśli podamy zdrowemu kotu kropelkę lub włosek insuliny, doprowadzi to z dużym prawdopodobieństwem do pogorszenia stężenia glukozy we krwi i w konsekwencji do przeciwregulacji organizmu. Trafiona dawka insuliny ma tak minimalny przedział tolerancji, że bardzo łatwo ją ominąć. Kot może np. potrzebować dokładnie 0,75 jedn. Jeśli dostanie 1 jedn. wyniki będą stały w miejscu lub będą się podwyższać. Jeśli dostanie 0,5 jedn. wyniki pozostaną w przedziale 300 i 400 mg/dl, gdyż zapotrzebowanie na insulinę jest większe. Jeszcze mniejszy przedział tolerancji występuje przy minimalnych dawkach (kropelka, włosek, 0,1 jedn. lub 0,25 jedn.). Osiągnięcie wartości docelowych nie jest możliwe bez monitoringu glukometrem!

Kontrregulacja nie ma nic wspólnego ze schorzeniami towarzyszącymi, których czynniki uszkadzające są antagonistami insuliny. Jeśli kot potrzebuje mniej insuliny, niż dostaje, co wynika z krzywych cukrowych, nie ma powodu, żeby szukać przyczyn gdzieindziej. Dla właściciela jest to dobry znak. Trzustka powoli podejmuję współpracę. Przy antagonistach organizm potrzebuje zawsze więcej insuliny.

Mój kot nie reaguje na insulinę. Jak mam postępować?

Po kontrregulacji organizm najczęściej będzie potrzebował trochę czasu, żeby zacząć wrażliwie reagować na insulinę. Od obniżenia dawki mogą upłynąć jeszcze 2-3 dni, zanim stwierdzimy poprawę. Jeśli podawaliśmy przez dłuższy czas za wysokie dawki insuliny i tym samym wywołaliśmy insulinooporność, organizm będzie potrzebował najprawdopodobniej tygodni lub nawet miesięcy, zanim zacznie fizjologiczne reagować na lek. Nie oczekujmy więc cudów podczas ponownej próby wyrównania glikemii. Na początku organizm najczęściej nie będzie w ogóle tolerował niższych wyników. Błędów terapeutycznych popełnianych przez tygodnie lub miesiące nie da się zniwelować w ciągu kilku dni. Najtrudniej właśnie leczyć pacjentów, którzy otrzymywali przez dłuższy czas za dużo insuliny. Takie koty mają również o wiele mniejszą szansę na remisję choroby. Doświadczenie pokazuje jednak, że cierpliwość się opłaca.

Moi lekarze wet. zalecają wtedy obniżenie dawki insuliny o ok. 20-30 proc. Przy bardzo wysokich dawkach (ok.4-5 jedn.) nawet od razu o połowę. Dalsza redukcja powinna odbywać się stopniowo o ok. 10-20 proc. Konkretną dawkę należy utrzymać przez kilka następnych dni. Pamiętaj, że konieczna jest w tym przypadku codzienna kontrola krwi lub moczu na obecność ketonów. Jeśli ketony się pokażą, dalsza redukcja jest niemożliwa. Dawkę należy wtedy koniecznie podnieść.

Często już po pierwszej zredukowanej dawce insuliny widoczny jest znaczne obniżenie się glukozy we krwi. Podczas kolejnych zastrzyków może się jednak zdarzyć, że wyniki zaczną się znów podnosić. Przyczyną jest początkowa pozytywna reakcja organizmu na odciążenie. Przypadkowo dobrana niższa dawka może być jednak w dalszym ciągu nieodpowiednia – jeszcze za wysoka lub już za niska. W większości przypadków jedynym rozwiązaniem jest rozpoczęcie regulacji glikemii od początku – najlepiej inną insuliną i oczywiście stosując odpowiednio niską dawkę (zobacz też tu). I tu nieodzowny jest codzienny monitoring glukometrem oraz kontrola ketonów.

Jeśli kot dostaje minimalne dawki insuliny np. 0,1 jedn. i wyniki nagle staną w miejscu, najlepiej na wszelki wypadek sprawdzić najpierw mniejszą dawkę, w tym przypadku włosek. Jeśli wyniki się poprawią, mieliśmy z największym prawdopodobieństwem do czynienia z kontrregulacją.

Oprócz kontrregulacji i insulinooporności mamy również do czynienia z innymi przyczynami wysokiej glikemii. Bardzo często jest to zapalenie pęcherza, który u kotów cukrzycowych występuje najczęściej bezobjawowo. W tym przypadku podwyższanie dawki insuliny nie przyniesie oczekiwanego rezultatu. Należy wtedy przeprowadzić diagnostykę docelową. Nie wystarczy jedynie test paskowy i badania mikroskopowe. Konieczny jest posiew moczu oraz antybiogram. Zobacz też tu.

UWAGA: Każde obniżenie dawki insuliny wymaga ścisłego monitoringu krwi lub moczu na obecność ciał ketonowych.

Czy mogę pozbyć się kontrregulacji i insulinooporności, podając coraz wyższe dawki insuliny?

Tak, to jest możliwe, ale pod żadnym względem niewskazane. Wróć się proszę do podtematu: "Jak wygląda droga od pierwszej dawki insuliny do śmiercionośnego przedawkowania?".

copyright by Tinka07
Nie jestem lekarzem weterynarii i moje porady na forum: koty cukrzycowe.pl nie zastąpią konsultacji ze specjalistą.


Zablokowany